近日，我院袁涛教授团队联合厦门大学霍帅东、朱铉教授团队，在三阴性乳腺癌线粒体靶向与铁死亡免疫治疗领域取得重要进展。相关成果以《Mitochondria-Targeted Prodrug Nanoassemblies Elicit Antitumor Immunity via Mitophagy-Boosted Ferroptosis in Triple-Negative Breast Cancer》为题，发表于药物化学领域国际顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》。江西师范大学为论文第一完成单位，我校药学院刘年老师为第一作者，袁涛教授为通讯作者。《Journal of Medicinal Chemistry》由美国化学会（ACS）主办，是药物化学领域历史最悠久、最具影响力的旗舰期刊。
三阴性乳腺癌侵袭性强、预后差，因缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2等靶点，内分泌治疗和分子靶向治疗难以奏效。化疗仍是其治疗的主要手段，但存在毒副作用大、易耐药等问题，免疫治疗响应也有限，临床亟需同时抑制肿瘤生长和转移的新策略。铁死亡是一种铁依赖、以脂质过氧化物蓄积为特征的调节性细胞死亡，可释放损伤相关分子模式（DAMPs）激活抗肿瘤免疫，但其疗效受两大适应性防御机制的制约：一是肿瘤上调铁蛋白储存，限制不稳定铁池；二是GSH-GPX4系统高度激活，阻碍脂质过氧化物的累积。
线粒体是铁代谢的重要细胞器，线粒体自噬可释放其储存的铁，为增强铁死亡提供靶点。为此，团队将柳氮磺胺吡啶（SAS）通过二硫键连接体与线粒体靶向基团三苯基膦（TPP）偶联，设计合成前药SAS-SS-TPP；该前药可自组装形成无载体纳米组装体ASSP，具有较好的稳定性、肿瘤靶向富集和微环境响应释放特性。进入线粒体后，高浓度GSH触发二硫键-巯基交换，消耗GSH并瓦解GPX4抗氧化系统，同时释放SAS；SAS进一步诱导PINK1依赖的线粒体自噬，降解受损线粒体，释放铁并放大不稳定铁池，经Fenton反应驱动脂质过氧化和铁死亡。通过“线粒体自噬供铁”与“GPX4/GSH防御瓦解”协同，ASSP实现了铁死亡的级联放大。
同时，ASSP介导的铁死亡还能增强肿瘤免疫原性，促进CRT暴露及HMGB1、LDH等DAMPs释放，促进树突状细胞成熟，增加CD4⁺和CD8⁺ T细胞浸润，并驱动M2型巨噬细胞向M1型极化，重塑免疫抑制微环境。该研究为三阴性乳腺癌等难治性肿瘤提供了线粒体自噬放大铁死亡、协同免疫治疗的新策略。
论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c02633